Originario de Nueva York, Mark estuvo expuesto a todo tipo de música a través de sus padres, que eran músicos. El joven Isham estudió piano y violín, pero la trompeta cautivó su imaginación y se convirtió en su instrumento característico. 

Con una formación clásica se ha convertido en un innovador de la música electrónica, un artista de jazz y prolífico compositor de bandas sonoras. Una trayectoria intensa con trabajos en solitario y colaboraciones con artistas de talla como The Rolling Stones, Bruce Springsteen, Suzanne Vega o Joni Mitchell. En 1992 escribió la obra; ‘Five Stories for Trumpet and Orchestra’.

Con el comienzo de los noventa empieza una importante participación en la música de cine. ‘El río de la vida’ (1992), ‘Nell’ (1994), ‘El coleccionista de amantes’ (1997), ‘Blade’ (1998) o ‘Cielo de octubre’ (1999).

Con el nuevo siglo ha seguido creciendo como compositor siendo uno de los más solicitados. Merece la pena destacar ‘La casa de mi vida’ (2001). Partitura sentida y melancólica.

Fue una serie accidental de eventos lo que llevó a Isham al mundo de la música de cine. Siendo ya un intérprete y artista de grabación establecido, comenzó a experimentar con la música electrónica. En 1983, Isham lanzó su álbum debut en solitario, ‘Vapor Drawings’. Envió una copia a ECM Records, pero por casualidad llamó la atención del director de cine Carroll Ballard. Ballard estaba buscando un nuevo sonido para un proyecto y quedó impresionado por la música del compositor. Lo contrató para componer la banda sonora de la película de Disney ‘Los lobos no lloran’ (1983).

Aunque ha realizado muchos trabajos en los géneros electrónico y ‘new age’, quizás sea más célebre por sus contribuciones al jazz. Ha colaborado y actuado con leyendas del jazz como Chick Corea, Herbie Hancock y Bobby McFerrin.